| 邻苯二甲酸酯在体内的代谢过程解析 |
| 点击次数：4673 更新时间：2011-11-25 |
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邻苯二甲酸酯的性质与其侧链的长短相关，侧链越短，亲水性越强，侧链越长，支链越多，同分异构体越多，亲油性越强。邻苯二甲酸酯在体内的代谢至少经历两个步骤：（1）邻苯二甲酸酯被水解为初级代谢物，即邻苯二甲酸单酯。通常外源性物质经过体内代谢后代谢产物的毒性会降低，然而对邻苯二甲酸酯的体外和体内实验研究表明，邻苯二甲酸酯在代谢为单酯时生物活性反而增高。短链的PAEs在尿液中主要代谢为相应的邻苯二甲酸单酯，而长链的PAEs不但可能产生单酯，还可发生羟基化和氧化反应。（2）邻苯二甲酸单酯、羟基化产物和氧化产物在尿苷5’-二磷酸葡糖醛酸基转移酶（uridine5’-diphosphoglucuronyltransferase，UGT）的催化作用下生成亲水的葡糖苷酸结合物。邻苯二甲酸酯及其在体内的主要代谢产物如下：邻苯二甲酸二甲酯［dimethylphthalate（DMP）］的代谢物为邻苯二甲酸甲酯［monomethylphthalate（MMP）］,邻苯二甲酸二乙酯［diethylphthalate（DEP）］的代谢物为邻苯二甲酸乙酯［monoethylphthalate（MEP）］,邻苯二甲酸二正丁酯［di-n-butylphthalate（DnBP）］的代谢物为邻苯二甲酸正丁酯[mono-n-butylphthalate（MnBP）］,邻苯二甲酸二异丁酯［di-iso-butylphthalate（DiBP）］的代谢物为邻苯二甲酸异丁酯［mono-iso-butylphthalate（MiBP）］,邻苯二甲酸丁基苄基酯［butylbenzylphthalate（BBzP）］的代谢物为邻苯二甲酸苄基酯［monobenzylphthalate（MBzP）］,邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯［di（2-ethylhexyl）phthalate（DEHP）］的代谢物为邻苯二甲酸（2-乙基己基）酯[mono（2-ethylhexyl）phthalate（MEHP）］、邻苯二甲酸（2-乙基-5羟基己基）酯［mono（2-ethyl-5-hydroxyhexyl）phthalate（MEHHP/5OH-MEHP）］、邻苯二甲酸（2-乙基-5-氧己基）酯［mono（2-ethyl-5-oxohexyl）phthalate（MEOHP/5oxo-MEHP）］、邻苯二甲酸（2-乙基-5-羧基戊基）酯［mono（2-ethyl-5-carboxypentyl）phthalate（MECPP/5cx-MEPP）］、邻苯二甲酸（2-羧基甲基己基）酯［mono（2-carboxymethylhexyl）phthalate（MCMHP/2cx-MMHP）］。
短链亲水性强的邻苯二甲酸酯如DEP等在尿液中的代谢物MEP主要以自由态的形式存在，其中自由态的MEP约占70%；而对于亲油性较强的邻苯二甲酸酯如DnBP、BBzP和DEHP等，其代谢物则主要以亲水性较强的葡糖苷酸结合态形式存在，占90%以上。动物实验表明，口服DnBP48h内，约80%～90%的DnBP代谢至尿液，其代谢物主要是MnBP，约占88%，代谢物主要以葡糖苷酸结合态形式存在，仅约6%的MnBP以自由态形式存在。另外还有邻苯二甲酸（3￣羟基丁基）酯、邻苯二甲酸（4-羟基丁基）酯和邻苯二甲酸三种代谢物，各占8%，2%和2%（1975年Williams等报道）。BBzP的代谢和DnBP较相似，主要代谢产物MBzP在尿液中以葡糖苷酸结合态为主，另外也有小部分代谢为MnBP。
DEHP在邻苯二甲酸酯类中毒性zui大，其结构存在侧链和支链，体内代谢较为复杂。首先DEHP会迅速地代谢为乙基己醇和MEHP。尽管DEHP的产量和用量都很大，是环境中zui普遍存在的污染物，但是，在人体尿液中其一级代谢物MEHP的含量却比用量并不大的DEP等其他邻苯二甲酸酯所对应的单酯低得多，因此Barr等[17]和Kato等提出了存在其他二级代谢物的假设，并在尿液中检测到邻苯二甲酸（2-乙基-5-羟基己基）酯（5OH-MEHP）和邻苯二甲酸（2-乙基-5-氧己基）酯（5oxo-MEHP）两种代谢产物，其浓度分别是MEHP的10倍。这三种代谢产物的总量约为DEHP口服量的44%。从结构推断MEHP还可能发生ω氧化生成邻苯二甲酸（2-乙基-5-羧基戊基）酯（5cx-MEPP）和邻苯二甲酸（2-羧基甲基己基）酯（2cx-MMHP），而且这两种新的代谢产物已在尿液中被检出。口服DEHP2h后MEHP达到zui大值，4h后5OH-MEHP、5oxo-MEHP和5cx-MEPP达到zui大值，而2cx-MMHP则要8h以后才达到峰值。对19个尿样分析发现各种代谢产物的平均浓度从高到低依次为5cx-MEPP、5OH-MEHP、5oxo-MEHP、2cx-MMHP、MEHP[2]。口服DEHP24h后，约67%的DEHP代谢至尿液中，其中5OH-MEHP、5cx-MEPP、5oxo-MEHP、MEHP和2cx-MMHP五种代谢产物所占的比例分别为23.3%，18.5%，15.0%，5.9%和4.2%。另外，约有3.8%DEHP在第2天代谢至尿液中。在此基础上Silva等又发现了邻苯二甲酸（2-乙基-3-羧基丙基）酯［mono（2-ethyl-3-carboxypropyl）phthalate，MECPrP］、邻苯二甲酸（2-乙基-4-羧基丁基）酯［mono（2-ethyl-4-carboxybutyl）phthalate，MECBP］和邻苯二甲酸（2（1-氧乙基）己基）酯［mono（2-（1-oxoethyl）hexyl）phthalate，MOEHP］等其他几种代谢产物。 |
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